Nobel z fizjologii za odkrycie mechanizmów niedotlenienia i ich związków z nowotworami

W dziedzinie fizjologii i medycyny nagrodę Nobla 2019 otrzymali trzej naukowcy za odkrycie, jak komórki reagują na zmiany poziomu tlenu, w tym niedotlenienie. Wiedza ta jest kluczowa dla całego mnóstwa ważnych procesów, w tym rozwoju embrionalnego czy reakcji odpornościowych. Odkrycia te utorowały również drogę obiecującym nowym strategiom walki z niedokrwistością, nowotworami i wieloma innymi chorobami.

Dzięki temu, że nasz organizm potrafi regulować swój metabolizm w odpowiedzi na dostępność tlenu, możemy radzić sobie w sytuacjach skrajnego wysiłku fizycznego, czyli np. podczas uprawiania sportu. Ten mechanizm daje o sobie znać również podczas wypraw w góry, gdzie niższe stężenie tlenu wymusza zwiększenie produkcji hemoglobiny, by nasza krew mogła przenosić więcej życiodajnego gazu i w tych trudnych warunkach dostarczać go całemu organizmowi.

Dokładna znajomość tych zagadnień nie byłaby możliwa, gdyby nie odkrycia tegorocznych noblistów: Williama G. Kaelina Jr., Gregga L. Semenzy i sir Petera J. Ratcliffe’a. Oczywiście, podstawowe znaczenie tlenu jako elementu niezbędnego u zwierząt do przekształcania pożywienia w energię znane było od dawna. Jednak nagrodzeni naukowcy pogłębili rozumienie tych procesów, identyfikując mechanizm molekularny, który reguluje aktywność genów w odpowiedzi na różne stężenia tlenu.

Pamiętajmy, że w założeniu nagrody Nobla powinny być przyznawane za wybitne osiągnięcia naukowe, które zostały praktycznie wykorzystane z korzyścią dla ludzkości. Nie wszystkie nagrodzone badania mają taki wydźwięk, niektóre miały nawet wydźwięk odwrotny, jak np. Nobel z 1949 roku za lobotomię dla António Moniza czy ten z 1918 roku dla Fritza Habera, wynalazcy syntezy amoniaku z azotu i wodoru, a przy okazji twórcy pierwszych gazów bojowych, który osobiście brał udział w ich testowaniu na froncie pierwszej wojny światowej.

Nobel z fizjologii i medycyny w 2019 roku staje na wysokości zadania i bez żadnych zastrzeżeń spełnia warunek bycia pożytecznym dla ludzkości. A korzyści, które niesie, są wyjątkowo wszechstronne.

Tegorocznymi laureatami nagrody Nobla są dwaj Amerykanie – William G. Kaelin Jr. i Gregg L. Semenza – oraz Brytyjczyk, sir Peter J. Ratcliffe. Bez zdobytej przez nich wiedzy o tym, jak komórki reagują na dostępność tlenu i jak się do nich adaptują, trudno byłoby zrozumieć podstawowe procesy fizjologiczne zachodzące w naszych organizmach: oddychanie, reakcje metaboliczne i odpornościowe, rozwój embrionalny, przystosowanie do dużych wysokości czy ćwiczenia fizyczne. Bez tych odkryć trudno byłoby też leczyć zranienia czy całe mnóstwo chorób, w tym nowotwory, niedokrwistość, udary, zawały serca czy infekcje.

Prof. Gregg Semenza z Johns Hopkins University odkrył, w jaki sposób gen erytropoetyny (EPO) reaguje na różne poziomy stężenia tlenu. Nazwę EPO być może kojarzycie z dopingiem w sporcie i jest to słuszne skojarzenie, bo erytropoetyna jest wytwarzanym w nerkach hormonem będącym odpowiedzią na niedotlenienie organizmu (hipoksję) – stymuluje produkcję czerwonych krwinek i podwyższa stężenie hemoglobiny we krwi. Jako lek jest stosowana w przypadku niedokrwistości, co notabene jest zasługą tegorocznych noblistów. Podwyższony poziom EPO w warunkach komfortu tlenowego daje większą wydolność organizmu, dlatego EPO jest tak lubiane przez sportowców.

I to właśnie prof. Semenza odkrył, w jaki sposób działa gen EPO i jak jest regulowany przez różne stężenia tlenu. Zidentyfikował kompleks białkowy, który łączy się z określonymi fragmentami DNA zależnie od dostępnego stężenia tlenu. Kompleks ten nazwał czynnikiem indukowanym hipoksją – HIF. Reguluje on ekspresję kilkuset genów, generując odpowiedź na niedotlenienie i niwelując jego negatywne skutki. Obecnie wiadomo, że składa się on z dwóch białek wiążących DNA: HIF-1α i ARNT.

Regulację genu EPO za pomocą różnych poziomów tlenu badał również sir Peter Ratcliffe z Oxford University i Francis Crick Institute. Obie grupy badawcze – dr Ratcliffe’a i prof. Semenzy – odkryły, że mechanizm wykrywania tlenu jest obecny praktycznie we wszystkich tkankach organizmu, a nie tylko w komórkach nerek, w których normalnie wytwarzana jest EPO. Były to więc ważne ustalenia pokazujące, że mechanizm ten można odnieść do wielu różnych typów komórek.

W tym samym czasie trzeci noblista, prof. William Kaelin Jr. z Dana-Farber Cancer Institute i Harvard University, jako badacz nowotworów zajmował się genetyczną chorobą von Hippla-Lindaua (choroba VHL), która drastyczne zwiększa dziedziczne ryzyko wystąpienia niektórych nowotworów. Prof. Kaelin odkrył, że gen VHL jest zaangażowany w kontrolowanie odpowiedzi na niedotlenienie komórek.

Następnie Ratcliffe i jego grupa badawcza dokonali kluczowego odkrycia: wykazali, że gen VHL może fizycznie oddziaływać ze zidentyfikowanym przez Semenzę białkiem HIF-1α, które reaguje na niedotlenienie, łącząc się z genem EPO przy niskich poziomach tlenu. W ten sposób opisany został mechanizm łączący niedotlenienie z genem wywołującym nowotwory nerek i ośrodkowego układu nerwowego, w tym szczególnie móżdżku, nadnerczy i siatkówki.

Zespoły badawcze z całego świata podjęły ten trop i obecnie badane są leki mające obniżać zawartość tlenu w guzach nowotworowych. W takiej sytuacji utrudnia się namnażanie komórkom nowotworowym, co w perspektywie może zahamować ich rozwój. To jeden z bardziej obiecujących kierunków poszukiwań terapii przeciwnowotworowych.

Źródło